Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i.

www.img.cas.cz

Oslo University Hospital

Palackého univerzita v Olomouci

Zásadní úlohu pro udržení integrity genomu hraje signální dráha aktivovaná poškozením DNA (DDR), která zároveň představuje přirozenou bariéru bránící nádorovému bujení. Poruchy DDR způsobují akumulaci mutací, což může vést k nekontrolovatelnému buněčnému dělení a vzniku nádorů. Protein kinázy ATM a ATR a tumor supresor p53 jsou klíčovými regulátory DDR dráhy. ATM/ATR fosforylují řadu substrátů, které umožní zastavit progresi buněčným cyklem a řídí opravu DNA. Zatímco úloha ATM/ATR již byla intenzivně studována, nejnovější poznatky naznačují důležitou roli protein fosfatáz v regulaci DDR. Zde navrhujeme zkoumat roli dvou hlavních rodin fosfatáz, PP2C a PP1, v DDR dráze. Především se zaměříme na molekulární mechanismus asociace PP2Cdelta (dále označované jako PPM1D/Wip1) s chromatinem a na kontrolu její stability. Toto přispěje k porozumění aktivačního fenotypu nových trunkačních mutací PPM1D/Wip1, které jsme popsali u pacientek s nádory prsu. Dále určíme, zda mohou tyto mutace PPM1D/Wip1 přispívat k rozvoji kolorektálního karcinomu, který rovněž představuje klinicky relevantní typ nádoru. Dále identifikujeme dosud nepopsané funkce regulačních podjednotek PP1 fosfatázy v akutní i pozdní fázi odpovědi na poškození DNA. Námi popsaný koncept replikačního stresu vyvolaného onkogeny zřejmě představuje hlavní příčinu DNA poškození v nádorech. Pro lepší porozumění buněčné odpovědi na replikační stres budeme studovat molekulární mechanismus, kterým Cdc7/Dbf4 kináza stabilizuje replikační vidličky. Tento projekt přispěje nejen k pochopení základních molekulárních mechanismů buněčných funkcí, ale rovněž pomůže odhalit nové patogenní mechanismy přispívající k tvorbě rakoviny a případně k nálezu nových biomarkerů a farmakologických cílů.

25 677 000 CZK