Biofyzikální ústav AV ČR, v.v.i.

www.ibp.cz

University of Oslo

Je známo, že proteiny s významnou strukturální rolí v architektuře jádra eukaryotické buňky hrají další funkční úlohu a to v organizaci chromatinu a regulaci klíčových jaderných procesů, jako je replikace DNA a transkripce. Význam funkčních rolí těchto proteinů dokládá počet a rozmanitost vzácných onemocnění, které jsou souhrnně označované jako patologie jaderné slupky (včetně dystrofií, které ovlivňují řadu tkání, včetně syndromu předčasného stárnutí a dystonie). Onemocnění jsou výsledkem mutací v odpovídajících genech. Z tohoto důvodu odpověď DNA na poškození (DDR) a autofágie mohou být klíčové jaderné procesy, které lze považovat za propracované dvoustupňové buněčné mechanismy, řídící opravu nebo odstranění základních makromolekul, které se staly nefunkční. Projekt NuArch je založen na předpokladu, že jaderné strukturální proteiny, kromě jejich role v regulaci genové exprese, se rovněž zapojují do autofágie a oprav poškození DNA. Nestandardní funkce těchto proteinů vedoue pravděpodobně k poruchám autofágie a reparačních signalizací genomu. To má významné dopady na buněčnou homeostázu a regulaci buněčných funkcí a růstu tkání. Navrhujeme otestovat tuto hypotézu prostřednictvím několika specifických cílů: 1) Poukázat na účast jaderného proteinu Alfy při mechanismu odstranění jaderných agregátů. 2) Posoudit, jak je dynamika proteinů chromatinu, které rozpoznávají poškození DNA, ovlivněna jadernými laminy a dále budeme hledat potencionální vzájemné vztahy mezi autofágií a reparačními procesy v DNA. 3) Budeme zkoumat úlohu v začlenění AKAP95-TPR komplexu při organizaci chromatinu a dynamiku proteinů na jaderné periferii. NuArch projekt by měl přispět k objasnění nových úloh známých jaderných strukturálních proteinů a propojit nové poznatky se známými buněčnými mechanismy tak, aby byl nalezen vztah mezi studovanými proteiny a klíčovými jadernými procesy, které jsou důležité pro buněčnou homeostázu, regulaci buněk a růst tkání. Také se zaměříme na to, jak se uplatňuje několik známých jaderných proteinů v řadě vzácných onemocnění, které jsou souhrnně nazvané „jaderné envelopatie“ neboli onemocnění jaderné slupky.

25 599 000 CZK